Το νησί κατοικήθηκε από το 2000 Π.Χ.. Επίσης άποικοι από από την Σαντορίνη ίδρυσαν την πόλη Cyrene στην Αφρική. Στον πέμπτο αιώνα π.χ., κατά τη διάρκεια του Πελοποννησιακού πολέμου η Σαντορίνη και η Μήλος ήταν τα μόνα δύο νησιά - κράτη που αρνήθηκαν τη συμμαχία με την Αθήνα. Το νησί έγινε ναυτική βάση κατά την δυναστεία των Πτολεμαίων κατά τη διάρκεια των Ελληνιστικών χρόνων. Στις πρώτες δεκαετίες του εικοστού αιώνα, το νησί χρησιμοποιήθηκε ως τόπος του εξορίας για τους πολιτικούς κρατουμένους. Ανακαλύφθηκε πάλι, από τους τουρίστες, στις πρώτες δύο δεκαετίες μετά τον δεύτερο παγκόσμιο πόλεμο και μετέπειτα το νησί έχει εξελιχθεί σε ένα από τους σημαντικότερους καλοκαιρινούς προορισμούς διακοπών για την πλειοψηφία των επισκεπτών που έρχονται στην Ελλάδα κάθε έτος.